Nieuwe doorbraak in de behandeling van de ziekte van Alzheimer: mechanisme onthuld voor natuurlijk monosacharide L-Fucose om synaptische schade om te keren

Op het gebied van onderzoek naar de ziekte van Alzheimer (AD) heeft een team van de Universiteit van Californië, Davis, VS onlangs een baanbrekende doorbraak bereikt. Onderzoekers ontdekten dat het natuurlijke monosacharide L-Fucose de synaptische disfunctie bij AD-modelmuizen kan verbeteren via een unieke metabolische route. Gepubliceerd inWetenschappelijke vooruitgangonthult deze studie niet alleen de cruciale rol van de glycobiologie bij neurodegeneratieve ziekten, maar biedt ze ook een geheel nieuwe aanpak voor AD-therapie.

Als zeldzame L-geconfigureerde monosacharide bij zoogdieren hebben de biologische functies van L-Fucose al lang de academische aandacht getrokken. Traditioneel werd gedacht dat dit suikermolecuul voornamelijk werkte door gemodificeerde eiwitten en lipiden te "fucosyleren". De laatste studie bevestigt echter dat de vrije vorm zelf kan functioneren als een neuromodulerend molecuul. Door experimenten met hersenschijfjes in de hippocampus ontdekte het onderzoeksteam dat L-Fucose in een concentratie van 200 μM de afgifte van presynaptische neurotransmitters binnen 1 à 2 minuten kan verbeteren, waardoor het exciterende postsynaptische potentieel (fEPSP) met ongeveer 40% toeneemt; dit effect kan 10 minuten aanhouden bij wilde-muizen. Nog opwindender is dat 500 μM L-Fucose in 5xFAD-modelmuizen voor de ziekte van Alzheimer de verstoorde langetermijnpotentiatie (LTP) kan herstellen tot 85% van het wild--niveau.

Deze studie is de eerste die de neuromodulerende functie van vrij L-Fucose bevestigt. Dit suikermolecuul reguleert de synaptische plasticiteit binnen enkele minuten door de ‘reddingsroute’ te activeren die wordt gemedieerd door fucokinase (FCSK), en het werkingsmechanisme ervan is volledig onafhankelijk van de traditionele modificatie van eiwitglycosylatie. Experimentele gegevens laten zien dat muizen die het FCSK-gen uitschakelen, hun reactie op L-Fucose volledig verliezen, en dat het synaptische versterkende effect volledig verdwijnt.-Dit bevestigt de kernrol van deze metabolische route.

Deze studie richtte zich op de pathologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer (AD) en identificeerde kritische metabolische tekorten bij AD: fucokinase (FCSK)-eiwitexpressie en vrije L-Fucose-concentratie werden met respectievelijk 62% en 45% verlaagd in hersenweefsel van 5xFAD-muizen en AD-patiënten vergeleken met normale controles.
Deze stofwisselingsstoornis van fucose veroorzaakte verslechtering van de synaptische plasticiteit, terwijl voedingssuppletie met 0,5% L-Fucose de hersenvrije L-Fucose-niveaus herstelde tot 92% van het wild--niveau en de cognitieve functie bij modelmuizen aanzienlijk verbeterde-, wat zich manifesteerde als een 2,3- keer langere verkenningstijd in de nieuwe objectherkenningstest en een 58% grotere nauwkeurigheid in de T-maze-test.

Bij de validatie van translationele geneeskunde verminderde een L-Fucose-interventie van 30- dagen de afzetting van A-plaque bij AD-muizen niet, maar verbeterde de fosforylatie van synaptische eiwitten aanzienlijk (CaMKII: 2,1-voudige versterking; CREB: 3,5-voudige activering). Transcriptoomanalyse toonde aan dat 70% (109/154) van de synapsgerelateerde genen, waaronder lrrk2 (4,7-voudig opgereguleerd) en tiam1 (3,2-voudig opgereguleerd), hersteld waren tot wildtype-expressieniveaus;
De neuro-inflammatoire markers GFAP en TMEM119 immunoreactiviteit waren verlaagd tot 1,2 maal het normale niveau.

Deze studie onthult een nieuw metabolisme-signaalkoppelingsparadigma in de glycobiologie. Met name de klinische studie bij mensen heeft de status van weesgeneesmiddel van de FDA verkregen, en vroege gegevens toonden aan dat orale L-Fucose de biomarkers van het hersenvocht met 60% verbeterde bij patiënten met aangeboren glycosyleringsstoornissen veroorzaakt door GFUS-mutaties, wat het therapeutische potentieel van L-Fucose voor AD benadrukt.

Referentie:Di Lucente, Jacopo, et al. "L-Fucose is een kandidaat-monosaccharide-neuromodulator en verzacht de synaptische tekorten van Alzheimer." Wetenschap gaat vooruit 11.45 (2025): eadt4123